A maior parte das drogas atravessa a placenta e afeta o Sistema Nervoso Central do bebê, podendo atingir a formação fetal
Descoberta pode ajudar a combater os efeitos nocivos da doença no feto
A infecção pelo parasita causador da malária durante a gravidez pode não apenas aumentar o risco de aborto e de parto prematuro como também prejudicar o crescimento do feto no útero, deixando a criança mais suscetível a morrer nos primeiros meses de vida e a desenvolver doenças na vida adulta.
Um estudo conduzido no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da Universidade de São Paulo (USP) revelou que é possível prevenir todas essas complicações da malária gestacional impedindo a ativação de um receptor específico existente nas células da placenta: o TLR4 (receptor do tipo Toll-4).
“A restrição do crescimento intrauterino decorre basicamente de uma inflamação na placenta, que impede a passagem de quantidades adequadas de oxigênio e nutrientes para o feto. Mostramos que essa inflamação é desencadeada pelo contato de componentes do parasita com receptores TLR4 nas células placentárias”, disse Cláudio Marinho, professor no Departamento de Parasitologia do ICB e coordenador do trabalho.
Esquema terapêutico
Durante a gestação, os protozoários do gênero Plasmodium tendem a se acumular na placenta – região com alta irrigação sanguínea. Mesmo após a infecção ser debelada pelo tratamento com drogas antiparasitárias, a inflamação pode persistir até o fim da gestação, uma vez que fragmentos do parasita ficam depositados no tecido, podendo ativar os receptores TLR4.
“Foi demonstrado que o tratamento padrão, feito apenas com antiparasitários, não é suficiente para evitar as complicações da malária gestacional. Nossa proposta não é substituir esses medicamentos e sim acrescentar ao esquema terapêutico fármacos capazes de impedir a ativação de TLR4”, disse Marinho.
Fêmeas prenhes de camundongo foram infectadas com o parasita causador da malária. Os fetos do grupo tratado com inibidor de TLR4 (Figura A) se desenvolveram normalmente, enquanto os do grupo não tratado (Figura B) sofreram restrição de crescimento intrauterino (divulgação)
Em testes feitos com camundongos no ICB, a estratégia mostrou-se bem-sucedida. O tratamento com a droga experimental IAXO-101, que atua bloqueando o TLR4, evitou que as fêmeas prenhes infectadas pelo Plasmodium berghei desenvolvessem lesões placentárias e possibilitou que a prole nascesse com a mesma média de peso observada nos animais do grupo controle (não infectados).
Já os filhotes das fêmeas infectadas e tratadas apenas com placebo apresentaram no nascimento uma redução de peso que variou de 20% a 30% quando comparados ao controle. Além disso, o tratamento com IAXO-101 também reduziu no sangue materno os níveis de uma molécula inflamatória conhecida como TNF-α (fator de necrose tumoral alfa), considerada deletéria durante a gestação.
Droga experimental
Tanto a infecção dos animais como o início do tratamento com bloqueador de TLR4 ocorreram no 13º dia de gestação (que no camundongo dura 21 dias) – o que equivale ao final do segundo trimestre da gestação humana.
“Estudos anteriores do nosso grupo já haviam mostrado que, caso a infecção ocorra muito no início da gestação, a chance de ter 100% de aborto é muito alta e isso impossibilitaria testar os efeitos do tratamento”, disse Marinho.
Ao administrar a droga experimental a fêmeas prenhes não infectadas, os pesquisadores não observaram alterações no peso da prole ou qualquer modificação no desenvolvimento fetal. Em todos os testes com animais, segundo Marinho, a substância mostrou-se segura.
“Atualmente, não há drogas aprovadas para uso humano que sejam capazes de bloquear TLR4. E ainda serão necessários mais estudos com animais para garantir a segurança de um teste clínico com IAXO-101 ou qualquer outra molécula capaz de inibir TLR4”, ressaltou o pesquisador.
Busca pelo culpado
A pesquisa foi realizada durante o pós-doutorado de Renato Barboza, primeiro autor do artigo e atualmente professor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Parte dos experimentos foi realizada no laboratório da professora Sabrina Epiphanio, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP.
Antes de iniciar o tratamento experimental, foi feita uma série de testes com camundongos modificados geneticamente para descobrir qual exatamente era o receptor celular envolvido na inflamação placentária.
De acordo com Marinho, dados da literatura científica já mostravam que três diferentes membros da família Toll – TLR2, TLR4 e TLR9 – eram importantes na resposta imune à malária.
“Os receptores do tipo Toll funcionam como sensores de perigo e estão instalados em diferentes tecidos do corpo. No caso da malária, eles são ativados por toxinas encontradas na membrana do Plasmodium, conhecidas como GPIs”, disse Marinho.
Os experimentos foram feitos com três diferentes linhagens de camundongos: uma que não expressava TLR2, outra sem TLR4 e a terceira sem TLR9. Ao serem infectadas, apenas a linhagem sem TLR4 não desenvolvia as complicações típicas da malária gestacional.
“O bloqueio farmacológico desse receptor não significa que o parasita ficará livre para se reproduzir no organismo, pois outros componentes do sistema imune continuarão funcionando normalmente. Por outro lado, essa estratégia pode evitar a inflamação excessiva e lesiva ao organismo materno e fetal”, disse Marinho.
Na avaliação do cientista, a malária é a mais preocupante das doenças parasitárias. Anualmente, são cerca de 300 milhões de casos novos no mundo e quase meio milhão de mortes. Estima-se que, a cada ano, aproximadamente 25 milhões de mulheres residentes em países endêmicos para malária engravidem e enfrentem risco aumentado de adquirir malária e suas complicações gestacionais.
“Neste sentido, o desenvolvimento de novas metodologias para o tratamento da doença é essencial”, disse Marinho.
O artigo TLR4-Mediated Placental Pathology and Pregnancy Outcome in Experimental Malaria (doi:10.1038/s41598-017-08299-x), de Renato Barboza, Flávia Afonso Lima, Aramys Silva Reis, Oscar Javier Murillo, Erika Paula Machado Peixoto, Carla Letícia Bandeira, Wesley Luzetti Fotoran, Luis Roberto Sardinha, Gerhard Wunderlich, Estela Bevilacqua, Maria Regina D’Império Lima, José Maria Alvarez, Fabio Trindade Maranhão Costa, Lígia Antunes Gonçalves, Sabrina Epiphanio e Cláudio Romerso Farias Marinho, pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41598-017-08299-x
Resultados da pesquisa foram publicados na Scientific Reports.
Redação com informações da Agência Fapesp
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